CAR-T-Zelltherapie: Grundlegender Optimierungsansatz

Marcus Sefrin

27.04.2024

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Bei der Behandlung von Krebserkrankungen sehen Experten jetzt bessere Chancen. Der Grund: Mithilfe der Genschere CRISPR kann die CAR-T-Zell-Therapie optimiert werden.

Bei der CAR-T-Zell-Therapie werden bisher in patienteneigene T-Zellen Gene für bestimmte Oberflächenrezeptoren – die chimären Antigenrezeptoren (CAR) – eingebracht, die es der genetisch veränderten T-Zelle ermöglichen, ganz bestimmte Krebszellen zu erkennen und abzutöten. Patienten, die von einer CAR-T-Zell-Therapie profitieren könnten, haben durch die vorangegangenen Chemotherapien jedoch oft einen Mangel an funktionsfähigen T-Zellen. „Nach jahrelanger Forschung sind wir heute so weit, dass CAR-T-Zell-Produkte aus Zellen gesunder Menschen hergestellt und für die Therapie von erkrankten Fremdpersonen eingesetzt werden können. Dabei handelt es sich um optimierte CAR-T-Zellen, die von gesunden Fremdspendern generiert und als „off-the-shelf“(Von der-Stange)-Therapeutikum verwendet werden. Sie haben eine große Wirkung“, erklärt Prof. Hannes Klump, Direktor des Instituts für Transfusionsmedizin und Zelltherapeutika an der RWTH Aachen und Sektionsleiter Stammzelltransplantation und Zelltherapie der Deutschen Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie (DGTI). Um das Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Abstoßung (graft-versus-host disease [GvHD]) bei der CAR-T-Zell-Therapie zu reduzieren, wird das „Base Editing“ eingesetzt. Dabei wird durch ein modifiziertes CRISPR(clustered regularly interspaced short palindromic repeats)-Verfahren ein bestimmtes Nukleotid hochpräzise in ein anderes Nukleotid umgewandelt, ohne dass es dabei zu Brüchen in der DNA kommt. So können bestimmte Gene ausgeschaltet werden, die eine generalisierte Abstoßungsreaktion auslösen würden.

Optimierung durch Base Editing mit der Genschere CRISPR

Solche optimierten CAR-T-Zellen sind klinisch bereits erfolgreich eingesetzt worden. Ein Beispiel sind Basen-editierte CAR-T-Zellen mit Spezifität für CD7 bei einer zum wiederholten Male auftretenden akuten lymphoblastischen T-Zell-Leukämie. In einer klinischen Studie in Großbritannien wurden die Zellen Basen-editiert, um drei Gene zu inaktivieren, die CD52- und CD7-Rezeptoren sowie die b-Kette des ab-T-Zell-Rezeptors codieren. In dieser Studie untersuchte man diese Technik bei drei schwerkranken Kindern. Bei der ersten behandelten Patientin, einem 13-jährigen Mädchen, das nach einer allogenen Stammzelltransplantation einen Rückfall erlitten hatte, kam es innerhalb von 28 Tagen nach Infusion einer Einzeldosis von Basen-editierten CAR-T-Zellen zu einem Rückgang der Krebszellen. Anschließend erhielt das Mädchen von ihrem ursprünglichen Spender noch eine zweite allogene Stammzelltransplantation. Das Immunsystem erholte sich, die Leukämie-Zellen wurden weiter zurückgedrängt.

Wettlauf gegen die Zeit

Mit den bisherigen Methoden dauert die Herstellung von CAR-T-Zellen noch relativ lange. „Um den Patientinnen und Patienten noch schneller eine solch effektive Behandlung zukommen lassen zu können, wird derzeit an der Entwicklung von sogenannten „off-the-shelf“-CAR-T-Zellen aus Zellbanken gearbeitet, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen hergestellt wurden“, erläutert Klump. Diese Therapie könnte zu einer schnelleren Verfügbarkeit beitragen und die derzeit hohen Kosten deutlich reduzieren helfen.

Genschere zugelassen

2023 wurde die erste CRISPR-Therapie von blutbildenden Stammzellen zugelassen. Die britische Aufsichtsbehörde hat am 16. November eine CRISPR-Cas9-Gen-Editierungstherapie namens Casgevy zur Therapie der Sichelzellerkrankung und der transfusionsabhängigen b-Thalassämie genehmigt, die FDA am 8. Dezember vorerst nur bei Sichelzellanämie. Die (EMA) hat am 15. Dezember eine aufgrund der noch geringen Datenmenge bislang nur bedingte Marktzulassung für beide Indikationen empfohlen.